14.03.2017, 00:01  

Rien n’est gagné, rien n’est perdu

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Rien n’est gagné, rien n’est perdu
Par PAULINE LÉNA

La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), la plus connue des maladies à prions est aussi la plus fréquente: elle touche entre 100 et 150 personnes chaque année en France. Avec l’insomnie familiale fatale (IFF) – 50 cas dans le monde actuellement – et le syndrome de Gertsmann-Straüsser-Scheinkler (GSS) – si peu fréquente qu’elle n’est pas comptabilisée –, les maladies à...

La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), la plus connue des maladies à prions est aussi la plus fréquente: elle touche entre 100 et 150 personnes chaque année en France. Avec l’insomnie familiale fatale (IFF) – 50 cas dans le monde actuellement – et le syndrome de Gertsmann-Straüsser-Scheinkler (GSS) – si peu fréquente qu’elle n’est pas comptabilisée –, les maladies à prions sont trop rares pour bénéficier des meilleures faveurs de la recherche pharmaceutique.

Elles présentent cependant tant de points communs avec d’autres maladies neuro-dégénératives bien plus fréquentes, comme Alzheimer ou Parkinson, qu’elles pourraient leur ouvrir les pistes de traitement les plus prometteuses (voir ci-contre).

Outils de diagnostic

En attendant, il n’existe pas de traitement contre les maladies à prions, dont les mécanismes ne sont pas parfaitement compris, et la recherche s’est initialement concentrée sur la mise au point d’outils de diagnostic.

«Ces pathologies peuvent initialement évoquer d’autres maladies, dont certaines peuvent être traitées», rappelle le Pr Armand Perret-Liaudet, neurobiologiste responsable du service de biochimie et biologie moléculaire Grand Est des Hospices civils de Lyon. La démarche de diagnostic vise donc d’abord à éliminer les autres possibilités puis à rassembler les différents éléments cliniques, biologiques et radiologiques qui convergent vers une maladie à prions. Seul l’examen du cerveau, par autopsie, permet à l’heure actuelle de confirmer une maladie à prions.

Les prions sont en effet des protéines, les PrPC, normalement présentes dans l’organisme qui, dans certains cas, changent de forme et deviennent inefficaces dans leur nouvelle conformation de PrPSc. Elles ont ensuite la capacité de forcer les prions normaux à prendre la forme pathogène.

Dans la majorité des cas, la modification initiale de la PrPC se produit de manière sporadique, sans que la cause soit connue, même si des facteurs de prédisposition génétique semblent avoir été identifiés.

La notion de prion, initialement agent pathogène infectieux, bascule en même temps tout doucement vers un concept plus général de mécanismes biochimiques liés à des protéines particulières où l’aspect transmissible perd de l’importance.

Origines multiples

Dans 10% des cas (systématiquement pour l’IFF et le GSS), la MCJ est liée à une mutation bien identifiée sur le gène de la PrPC, qui se transforme plus facilement en PrPSc: la maladie se développe plus que dans la population normale, à une vitesse qui varie d’un individu à l’autre mais qu’il est impossible de prévoir. Elle est parfois transmise à la descendance: lorsque ces formes familiales sont recherchées, il est très important de suivre un protocole précis d’information des patients avant et après l’analyse génétique.

Dans la même proportion de cas, une origine iatrogène peut être identifiée: un geste médical – greffe, chirurgie, hormones d’origine humaine – a permis de transmettre un prion anormal d’un patient atteint à un patient indemne. Enfin, en France, dans moins de 1% des cas, le prion a été transmis par la consommation de viande d’animaux atteints de la maladie de la vache folle. Le dernier patient identifié comme ayant eu cette variante de MCJ en France est mort en 2014.

La recherche se concentre donc sur tous les mécanismes de mauvais repliement et d’agrégation de ces protéines dans le cerveau pour trouver des cibles thérapeutiques visant à empêcher les protéines saines de copier les anormales, à les empêcher de passer d’un neurone à l’autre, de trouver des diagnostics plus précoces pour intervenir avant l’envahissement complet du cerveau.

Désormais bien loin de l’actualité, la MCJ est une maladie à laquelle les médecins pensent cependant plus facilement lorsqu’un patient se présente avec une démence qui évolue rapidement, associée à au moins deux autres signes neurologiques.

C’est la forme classique, retrouvée dans plus de 60% des cas. Le réseau de surveillance et d’expertise des maladies à prions étant aujourd’hui très bien organisé en France, la majorité des cas probables sont détectés, ce qui a initialement conduit à une augmentation de son incidence.

A l’heure actuelle, les 5 laboratoires habilités à faire un dosage de la protéine 14-3-3, presque toujours présente dans le liquide céphalo-rachidien des patients atteints, reçoivent plus de 3000 demandes d’analyses chaque année. Près de 2000 pour lesquelles la suspicion est suffisante sont finalement testées pour n’en confirmer qu’environ 6-7%, avec un diagnostic qui n’est définitif qu’après la mort du patient. Le diagnostic reste utile pour une meilleure prise en charge des symptômes et pour que les patients et les familles puissent se préparer à une mort malheureusement annoncée. le figaro

Une cible commune: les protéines en amas

Les changements que les prions pathogènes provoquent dans le cerveau des personnes atteintes semblent pointer vers des mécanismes et des cibles thérapeutiques qui se retrouvent dans de nombreuses neuropathologies dégénératives. L’observation de l’accumulation de protéine prion anormale dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Creutzfeldt-Jakob dans les années 1980 n’était ainsi que l’étape fondatrice d’un nouveau concept désormais en pleine expansion en neurologie.

Désormais, l’accumulation de peptide bêta-amyloïde et de protéine tau dans l’Alzheimer, l’agrégation d’alpha-synucléine dans les corps de Lewy de la maladie de Parkinson, les taux augmentés de protéine SOD1 dans la sclérose latérale amyotrophique ont démontré que la majorité des maladies neuro-dégénératives – qui sont le grand défi de la médecine du 21e siècle – sont, au moins partiellement, des protéinopathies.

«L’idée, pour l’instant, est en effet plutôt de trouver des traitements capables de ralentir l’évolution de la maladie et le processus pathologique», souligne le Pr Stéphane Haïk, neurologue responsable de l’équipe Inserm maladie d’Alzheimer et prions de La Pitié-Salpêtrière à Paris et coordinateur du Centre de référence national prions.

Sous la direction de Benoît Schneider, responsable de l’équipe Inserm cellules-souches, signalisation et prions à l’université Paris-Descartes, plusieurs équipes françaises se concentrent ainsi sur la piste de la PDK1. Elle pourrait permettre d’intervenir très tôt dans la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Et même d’inverser le cercle vicieux de la transformation des PrPC en PrPSc en visant le couplage de la protéine PrPC avec une protéase de membrane, l’alpha-secrétase TACE.

Elle protège doublement les neurones en coupant, d’une part, la PrPC, qui ne peut alors plus se transformer; et en modulant, d’autre part, la réponse des neurones au stress inflammatoire. Lorsque le prion est présent, TACE est déplacée vers l’intérieur de la cellule par une suractivation de l’enzyme PDK1.

En inhibant la PDK1, qui intervient très tôt dans le processus pathogène du prion, il est donc possible d’arrêter l’invasion du cerveau par les PrPSc, même lorsque la maladie est déjà évoluée. «Ce qui est intéressant, c’est que la PDK1 a également été identifiée dans la maladie d’Alzheimer, dans laquelle elle favorise l’accumulation des peptides amyloïdes bêta», souligne Benoît Schneider. «Nous travaillons également sur Parkinson et SLA.»

L’usage direct de la PDK1, malheureusement, se révèle toxique. Les chercheurs sont donc à la recherche d’une voie d’entrée dans son mécanisme qui éviterait cette toxicité.

comment les détecter

On en sait encore bien peu sur les encéphalopathies spongiformes transmissibles, que ce soit chez l’homme ou chez l’animal, vache, mouton, cerf ou élan. On ne sait même pas les détecter à coup sûr.

La ponction lombaire, et la recherche de la protéine 14-3-3, pour confirmer une suspicion de maladie à prions, pourrait disparaître dans les années à venir. De nouvelles techniques d’amplification des protéines, semblables aux techniques d’amplification de l’ADN, ont conduit au développement de deux tests capables de détecter les prions dans le sang, avec une sensibilité de près de 80 % et une spécificité de 100 %.

Cela signifie que, si le prion est à un niveau détectable dans le sang, le test pourra confirmer sans aucun doute possible que le prion responsable de la maladie de Creutzfeldt-Jakob est présent. Ce premier test fera partie dès cette année des critères de diagnostic pour la forme sporadique de la maladie. Une deuxième génération de test est déjà en cours d’élaboration. Il sera plus sensible et permettra de détecter la maladie encore plus tôt.


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